Berlatar di Academy City, sebuah kota maju di sebelah barat Kota Tokyo yang dikenal sebagai pusat pendidikan dan penelitian.
Tokoh utamanya bernama Toma Kamijo, salah satu siswa di Academy City yang memiliki kemampuan Imagine Breaker di tangan kanannya, kemampuan untuk menetralkan kekuatan supernatural yang dilakukan oleh Magicican dan Esper.
Toma bertemu dengan seorang gadis muda bernama Index, seorang biarawati dari Necessarius, cabang sihir rahasia gereja inggris.
Otak Index telah ditanamkan ‘Index Librorum Prohibitorum’, yakni 103.000 buku sihir yang telah dihapus dan dilarang peredaraannya oleh Gereja.
Pertemuan Toma dengan Index membuatnya berada di tengah konflik antara Magician dan Esper di Academy City yang mencoba untuk mengungkap rahasia gelap dari kota tersebut.
