Seekor ikan mas menyelinap pergi dari rumah dan mengapung di belakang ubur-ubur. Setelah terjebak dalam toples kaca, ia hanyut ke pantai tempat ia dibebaskan oleh Sousuke, seorang bocah laki-laki berusia lima tahun yang tinggal bersama ibunya Lisa di sebuah rumah di tepi laut sementara ayahnya Koichi bekerja di kapal penangkap ikan. Setelah menyembuhkan luka di jari Sousuke dengan menjilatinya, ikan mas tersebut dinamai Ponyo oleh teman barunya.
Tidak diketahui Sousuke, Ponyo sudah memiliki nama dan keluarga. Ayahnya Fujimoto, seorang penyihir yang meninggalkan kemanusiaannya untuk hidup di bawah air, dengan panik mencari putrinya, Brunhilde. Ketika ditemukan dan ditangkap, Ponyo menolak nama kelahirannya dan menyatakan bahwa dia ingin menjadi manusia. Menggunakan kekuatan yang diterima dari darah Sousuke, dia menumbuhkan tangan dan kaki dan melarikan diri ke permukaan sekali lagi. Tapi sihir yang dilepaskan ke laut menyebabkan ketidakseimbangan di alam, menyebabkan Bulan mulai jatuh dari orbit dan pasang surut tumbuh semakin kuat. Bersatu kembali dengan Ponyo, Sousuke harus lulus ujian kuno untuk memulihkan ketertiban di dunia dan membiarkan temannya hidup sebagai manusia.
