Anime ini bercerita tentang murid SMA bernama Yasaka Mahiro yang hampir terbunuh oleh monster luar angkasa kalau saja tidak diselamatkan oleh seorang gadis cantik berambut perak.
Gadis tersebut bernama Nyarlathothep, atau yang lebih dikenal dengan Nyaruko.
Nyaruko diberi tugas oleh Planetary Defense Organization untuk melindungi Mahiro dari bahaya penjahat luar angkasa yang menurutnya hendak melakukan perdagangan budak manusia.
Namun ada udang dibalik batu, rupanya Nyaruko datang ke bumi karena cinta pandangan pertamanya kepada Mahiro.
Dari sinilah kisah Haiyore! Nyaruko-san bergulir.